Палюлин Владимир Александрович

Важнейшую роль в функционировании центральной нервной системы млекопитающих играет глутаматэргическая система. Одним из типов ионотропных глутаматных рецепторов являются AMPA-рецепторы, которые состоят из четырех субъединиц, образующих ионный канал. В качестве весьма перспективных нейропротекторных веществ рассматриваются положительные аллостерические модуляторы (ПАМ) таких рецепторов. Интенсивный ионный ток, вызванный действием таких модуляторов на АМРА-рецепторы, с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез факторов роста нервной ткани NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Кроме того, ПАМ AMPA-рецепторов оказывают существенное влияние на процессы обучения и формирования памяти. Поэтому лекарственные вещества, действующие таким образом на АМРА-рецепторы, могут быть эффективны при нейродегенеративных заболеваниях. Отрицательные модуляторы AMPA-рецепторов также находят важное применение, так как могут использоваться для лечения таких заболеваний как эпилепсия.
В данном сообщении обсуждаются подходы к компьютерному молекулярному дизайну модуляторов AMPA-рецепторов на основе новых скаффолдов с применением методов моделирования количественной связи «структура–активность» (QSAR), фармакофорного анализа, молекулярного докинга и прогнозирования фармакокинетических параметров и токсичности соединений, а также результаты исследований поведения лиганд-рецепторных комплексов методами моделирования молекулярной динамики. Выводы, полученные на основе моделирования, подтверждены экспериментальными исследованиями новых модуляторов. Найдены новые перспективные соединения с пикомолярной активностью и уникальным сочетанием свойств.
Работа поддержана грантом РНФ № 17-15-01455.